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病证结合的经方方证转化医学研究思路
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一是从《伤寒杂病论》原著出发,归纳出张仲景的方证,如清代柯琴的《伤寒来苏集》总结设立方证30余种、徐大椿的《伤寒论类方》综合列举类方12种,是这一类型研究的代表作;二是经方方证治验及证治规律的探讨,如五等散证治规律探讨等[fa7;三是从后世医家运用仲景方的医案切入,运用统计方法来归纳研究仲景方的方证,如关庆增等撰写的《伤寒论方证证治准绳》曰,张长恩主编的《中国汤液方证:张仲景方证学》[6]等。

  病证结合的经方方证转化医学研究思路

 

一是从《伤寒杂病论》原著出发,归纳出张仲景的方证,如清代柯琴的《伤寒来苏集》总结设立方证30余种、徐大椿的《伤寒论类方》综合列举类方12种,是这一类型研究的代表作;二是经方方证治验及证治规律的探讨,如五等散证治规律探讨等[fa7;三是从后世医家运用仲景方的医案切入,运用统计方法来归纳研究仲景方的方证,如关庆增等撰写的《伤寒论方证证治准绳》曰,张长恩主编的《中国汤液方证:张仲景方证学》[6]等。    2.经方方证研究中存在的问题上述方证研究的书籍和文献虽繁,然其研究模式一也,从古至今对方证的研究没能走出“注解”之途,即方证研究始终处于从不同角度、不同层面,结合自己的经验和理解阐释经文的过程。因此,目前方证的“证”研究一方面缺乏病证结合的坚实证据,即随机、双盲、对照、多中心的临床试验证据;另一方面也缺乏该方治疗该证的机制,缺乏说服人的依据。    在方证的“方”研究方面,首先,经方运用极少用原方,如在411个桂枝汤证医案中,平均每方用药6.25味,但五味药的出现次数分别是桂枝411次、芍药407次、甘草405次、生姜376次、大枣366[5,说明多是加减化裁;其次,方中各药的用量取决于辨证及医者喜好,还以桂枝汤为例,桂枝最大量为250g、最小量为2ga5},桂枝汤治太阳中风,乃两和营卫之圣药,今照原方加桂,便另立汤名,主治之病,迥然不同,可见桂枝用量不一己不是一方,此差之百倍余,更非同方;再者,病人所服之药产地不一,煎煮方法各异,亦致方药虽似,其实差之千里,从而导致不同报道之间的不可通约性,也难以对桂枝汤方证的报道进行荟萃分析或统计学处理。上述问题的存在使西医学的同行有理由怀疑经方的疗效、方证的可靠,逞论推广至国际。    转化医学:解决方证研究问题的关键路径    经方方证来源于临床实践,几千年的传承与经验似乎己经反复验证了方证的有效性和安全性,然而对其有效性和安全性的疑问其实始终没有停止过:一是方证的有效性可能是建立在中医文献历来只记录有效的病例,而无效的则被沉默了的基础之上,怎么解释?二是中医的疗效是否主要是安慰剂效应?三是经方经常会用到毒性药物,而经方家也因为善用毒物,如附子、贝母、巴豆、甘遂等,所以常常可以治时医之不能治,怎么能说经方就是天然药物而安全有效呢?这样一些问题,应用转化医学的方法,可能会有确切的回答。    转化医学,或称转化研究,是一个泊来词,原意为teanslational m edicine, translational research,或translational m edical science,是随着生命科学在基因组学、蛋白质组学、表观遗传组学等飞跃发展,基础生物学和临床医学之间的距离逐渐加大而出现的。转化医学最基本的含义是从实验台到病床(frombench to bedside, B to B),现根据转化阶段的不同,分为两个阶段模式,即T1T2, T1是指从实验室研究到临床研究,T2是指从临床研究到临床实践。转化医学的原旨是一种单项转化模式,即经验发展出来的新治疗策略能否经得起临床研究的检验川。经方方证虽经几千年的治疗经验而形成,但并未经过严格临床研究检验,当然也就不能提供有说服力、符合现代医学规范的证据。因此,经方方证的转化医学研究是一项必需的工作,就是要为方证的应用提供客观的适应病证和疗效评价,然后再回到临床实践。    转化医学是一条双车道,在驶往痊愈的路上还要追求对人类病证及其复杂程度的理解。因此转化医学的一个重要方面是带着此前的临床观察从床边回到实验室,这样的工作专注于科学思想,更具有建设性,并提供更多实用信息。由此可知,经方方证的转化医学研究一方面是验证、评价疗效,这种验证与评价能为经方方证增加新的内涵,并理解其作用的机制,另一重要的方面是,方证的经验对于我们理解当今的疾病也能从反证的角度提供一种新的观照,这不但能解决方证研究目前存在的问题,也能够回答对方证的质疑。那么方证的转化医学研究应如何开展才能达到上述目标呢?    方证病证结合与方剂组学的转化医学研究    经方方证的转化研究要采取从临床到基础  (from bedside to bench)然后再从基础回到临床的路径,即转化医学的双向研究:第一个方向是通过大量的临床观察,提出临床命题,根据经方的实践经验,开展基础研究,了解疾病及方证的生物学机制,如本课题组在临床发现,肝纤维化是慢性乙肝发展为肝硬化的关键步骤ca 7,大黄度虫丸能够通过调控炎症网络减轻肝纤维化,为下一步的临床研究奠定基础;第二个方向是对方证进行基于循证医学的疗效评价,因为循证医学时代,要求我们提供给病人的治疗措施应当具备循证医学的证据,使经方方证从经验医学、实践医学向实证医学发展阴。    1.经方的方剂组学研究此前,本课题组提出应该进行中医方剂的方剂组学研究[fiol,而在中医方齐」中首先应该进行的研究就是进行经方的方剂组学研究,因为经方是王叔和总结的“仲景旧论,脉证声色,真方,有神效者”,药少而精、配伍精当、法度森严,用之得当,常能愈大病,起沉病田。    经方方证的方剂组学以临床命题为导向,如上述大黄度虫丸,然后以经方原方提取物质量控制为前提,以临床疗效为基础建立提取工艺规范,确定其物质基础、治疗效果;选择经方药物的主要成分,去除或者添加该成分,分析其对方证的影响,阐明经方作用的物质基础及配伍机制[fill。在此基础上应用基因组学和蛋白质组学明确其作用靶点、研究其调控机制,是将经方从实验室研究转化为临床研究的转化医学策略,属于转化医学第一阶段(c`r 1>,是进行下一阶段病证与方证结合循证医学研究的基础。该研究将解决经方研究化裁不一、用量不同的问题,并加深了对经方作用物质基础和作用机制的理解,有助于推动经方方证研究的规范化和国际化。    2.病证与方证结合的循证医学证据方药中先生在《辨证论治研究七讲》中提出,西医的辨病论治是以病因学、病理学、病理生理学和解剖组织学为基础,以实验室检查为依据的,因而西医的辨病就比较细致、具体和深入,特异性好,针对性强;中医的辨病论治则是建立在经验的基础上,几乎完全以临床表现为依据,而不同的疾病有相同的临床表现又很多,因此中医辨病就不可避免地显得粗糙和笼统。然而中医的辨证论治建立在中医整体观基础上,综合归纳分析患者发病、临床表现及诊疗经过,强调因时、因地、因人治疗,比西医简单、机械的对症治疗具有明显的优越性。因此提出,西医辨病与中医辨证相结合是中西医结合创新的一个好形式[L27。陈可冀等[[13〕也提出,西医疾病诊断与中医辨证相结合的病证结合充分体现了中西医两种医学的优势互补,是中西医结合的最佳模式。因此,针对经方展开西医辨病和中医辨证结合的方证研究是重要方案之一。    循证医学(evidence-based m edicine)是针对临床医学而提出的,即任何医疗行为都应当建立在研究证据的基础之上,是临床研究证据与临床实践之间的桥梁。循证医学包括:①提出临床相关的问题;②查找相关的临床证据;③对获取的证据进行真实性和临床应用性的严格评价;④结合患者的具体情况谨慎、准确、明智地加以应用;⑤对应用证据后患者的诊疗效果进行评价。可见,循证医学是转化医学的一个重要步骤,属于转化医学的第二阶段((T2) i9io应用病证结合的方式针对不同疾病或疾病的不同阶段,选用经方在循证医学研究的基础上提出规范的应用方案fiat,既遵循了转化医学的理念,又可以回答其有效性、安全性和安慰剂效应的质疑,还补上了始终缺乏的临床试验这一课。    结语    病证结合研究主要是先选择西医的疾病,在此基础上再选用一个中医辨证标准,然而真正得到公认的病证结合诊断标准少之又少,更不要说符合经方防治的病证结合标准。建议在全国范围内进行多中心、多学科的协作,开展经方方证的转化医学研究,进行病证结合的循证医学和方剂组学研究,有可能取得突破。     

 

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